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[기타] [AI] 내성바이러스의 등장을 초래하는 타미플루의 난분해성
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작성자 :
강경숙
Date : 2008-07-04 12:09 | Hit : 1,492
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http://www.yeskisti.net/yesKISTI/Briefing/Trends/View.jsp?ct=TREND&clcd=M3&clk=M&lp=SI&cn=GTB2007100123
내성바이러스의 등장을 초래하는 타미플루의 난분해성
KISTI 『글로벌동향브리핑(GTB)』 2007-10-05
인플루엔자 A 바이러스는 인수공통감염 병원체로서 수생조류(예: 야생오리)에서 다량으로 서식하며, 돼지, 말, 개 등의 포유류도 감염시킨다. 이 바이러스는 지난 수 백년 동안 인간을 대량으로 감염시켜 여러 번의 범유행성 질병(pandemic disease)과 수많은 유행성 인플루엔자를 발생시킨 바 있다.
현재 인간의 인플루엔자를 치료할 수 있는 항바이러스 약물은 몇 가지가 안된다. 그 중에서도 타미플루는 범유행성 인플루엔자의 치료 및 예방에 핵심적 역할을 하는 항바이러스제이다. 타미플루(OP: oseltamivir phosphate)는 전구약물(prodrug)로 인간의 간에서 광범위하게(>75%) 대사되어 OC(oseltamivir carboxylate)라는 활성물질로 변환된다. OC는 더 이상 대사되지 않으며 미변화체(未變化體)로 배설된다. 타미플루는 계절성 인플루엔자의 치료제로 광범위하게 사용되며 미래의 범유행성 인플루엔자를 대비한 1차 방어선으로 간주되고 있다. 타미플루는 뉴라미니다제 저해제(neuraminidase inhibitor)로서, 천연의 시알산 기질(sialic acid substrate)을 흉내내어 활성부위에 결합함으로써 바이러스의 뉴라미니다제를 억제한다. 뉴라미니다제의 작용이 억제되면, 바이러스는 체내의 다른 세포에 퍼지거나 감염시킬 수 없다.
최근 타미플루저항성 바이러스의 등장으로 인하여 타미를루의 사용에 대한 논쟁이 가열되고 있으며, 타미플루가 하수처리시설과 환경에서 어떻게 제거되는가에 대해서도 의문이 제기되고 있다. 스웨덴의 연구진은 타미플루의 대사과정을 분석하고, 환경 속에 잔류하는 타미플루가 내성바이러스의 등장에 기여하는가의 여부를 조사하였다. 하수처리시스템을 시뮬레이션한 일련의 시험을 실시하고, 타미플루의 UV-스펙트럼을 기록하였다. 연구진은 이번 시험에서 OC를 사용하였는데, 이는 OC가 타미플루의 활성체이며 환자의 소변을 통하여 방출되는 분자이기도 하기 때문이다. 분석 결과, 타미플루의 활성부분(active moiety)은 정상적 하수처리시스템에서 제거되지 않으며, UV조사(照射)에 의해서도 실질적으로 분해되지 않는 것으로 나타났다. 이는 타미플루가 처리된 하수에 포함된 채로 하수처리시설을 떠나 방류된다는 것을 의미한다. 따라서 연구진은 "타미플루의 세계적인 사용은 OC의 환경잔류를 가중시켜 약물내성 바이러스의 등장에 유리한 환경적 선택압력(environmental selection pressures)을 증가시킨다."고 결론지었다.
인플루엔자 A 바이러스의 생태를 고려한다면 타미플루의 환경오염 문제는 더욱 심각하다. 인플루엔자 A 바이러스는 물 속에서 장기간 활성상태를 유지할 수 있으므로, 인플루엔자 A 바이러스의 라이프사이클은 본질적으로 물과 관련되어 있다. 대부분의 아종(亞種)들은 야생오리를 통해 전염되는데, 이것들은 오염된 물로부터 감염되어 위장관으로 들어가 증식한 다음 대변을 통하여 대량으로 배출된다. 따라서 바이러스 감염과 OC의 약리학적 효과는 모두 위장관 안에서 일어난다. OC의 낮은 생체이용률(bioavailability) 때문에, 오리의 위장관에서 OC의 농도는 IC50에 가깝게 되어 약물내성을 지니는 바이러스를 탄생시킨다. 올해 초 영국 옥스퍼스 대학교의 Singer 박사 등은 이상(以上)의 사항이 인플루엔자의 치료 및 예방에 있어서 위험요소가 될 수 있음을 지적한 바 있다.
아시아의 일부 지역에서는 야생오리, 가축오리, 가금류와 인간이 근접한 위치에 살면서 서로에게 인플루엔자 바이러스를 전염시키며, 다른 한편으로 오염된 물을 섭취함으로써 저농도의 OC를 섭취한다. 하수처리시설 밖에 존재하는 물은 특히 위험하다. 다량의 인플루엔자 바이러스를 보유한 야생오리들은 이 물에서 저농도의 타미플루에 노출된다. 특히 추운지방의 경우 상당수의 오리들은 하수처리공장에서 배출된 따뜻하고 영양분이 풍부한 물을 선호하기 때문에 문제가 더 심각하다. 일부 지역에서는 닭의 분변이 물고기양식에 사용되는데, 이 역시 조류인플루엔자의 전파를 증가시킨다. 가금류에게 조류바이러스가 유행하는 동안 야생오리와 기타 하수처리장 근처의 웅덩이에 출몰하는 동물들에게 바이러스가 전파되는 결과를 초래하기 때문이다.
이제까지 발견된 대부분의 타미플루 저항성 바이러스는 타미플루를 투여받지 않은 환자로부터 검출되었다는 연구결과가 발표되어 있다.(JAMA 2007 Apr 4) 이러한 저항성 바이러스가 치료받은 환자로부터 감염되었는지, 타미플루가 없는 상황에서 자연적인 돌연변이의 결과인지, 환경에 퍼져 있는 저용량의 타미플루에 의한 자연선택의 결과인지는 아직 밝혀지지 않았다. 그러나 선행연구들은 인플루엔자 A 바이러스가 타미플루에 대한 저항성을 획득하는 것이 매우 쉽다는 것을 보여 준다. 예컨대, 뉴라미니다제 유전자 274번 위치의 히스티딘을 티로신으로 바꾸면 타미플루감수성 H5N1 인플루엔자 A 바이러스를 (OC에 대한 저항성이 400-600배나 높은) 저항성 바이러스로 전환시킬 수 있다고 한다.(J Virol Methods. 2007 Jan) 따라서 환경 속에 잔류하는 OC가 선택압력을 통하여 저항성 인플루엔자 A 바이러스를 탄생시키는 것은 시간문제라고 할 수 있다.
영국의 경우 보건당국자들은 정부가 유사시에 대비하여 타미플루를 비축할 것을 주장하고 있는데, 현재 사용할 수 있는 타미플루는 1,560만 개 정도인 것으로 알려져 있다. 타미플루를 비축하는 목적은 사람들이 조류독감이 발생하자 마자 이 약물을 복용하기 위한 것이다. 따라서 조류독감 발생 첫 번째 주에 75mg의 타미플루 1억 개 이상이 사용될 것으로 예측된다. 복용된 이 약의 대부분은 소변으로 배출되어 하수도로 흘러 들어가게 된다. 생태학적인 결과가 알려지지 않은 강력한 약물 수 톤이 수로를 통해 흘러가게 되고 하수도와 강 및 호수에서 수 주일 동안 남게 되는 것이다. 강물에 축적되는 타미플루는 돌연변이를 일으켜 오리나 백조 그리고 다른 야생조류를 감염시킬 수 있는 조류독감을 일으킬 가능성이 높으며, 이것은 타미플루에 대해 내성을 가질 수 있을 것이다. 그 결과는 2차 조류독감의 확산이 일어날 것이며, 이 새로운 조류독감은 인간이 개발한 방어기제에 대한 내성을 지니게 되어 그 결과는 극도로 심각할 수 있다.(GTB2007010298)
연구진은 이상의 연구결과를 근거로 하여, 타미플루의 환경오염 가능성을 과소평가해서는 안되며 타미플루의 무분별한 사용을 자제할 것을 촉구하였다. 이와 더불어 타미플루를 분해시키는 새로운 방법의 개발이 시급함을 강조하였다. 이와 관련하여 Singer 박사가 제안한 한 가지 방안은, 타미플루가 일단 사람의 신체로 흡수되어 배출되기 전에 분해될 수 있는 화학물을 개발하는 것이다. 즉, 새로운 화학물을 화장실에서 섞어 OC를 비활성화하여 외부환경으로 배출하는 것이다. 그러나 이 문제에 대해서는 좀더 많은 연구가 필요한 것으로 보인다.
SOURCE: "Antiviral Oseltamivir Is not Removed or Degraded in Normal Sewage Water Treatment: Implications for Development of Resistance by Influenza A Virus.", PLoS One 2(10): e986
http://www.sciencedaily.com/
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